目前，國內外已批準使用的新冠疫苗都是基于2020年最初出現的原始毒株。大量臨床前和臨床研究結果顯示，這些原始毒株疫苗對不同變異株的中和抗體效價出現了不同重度的下降，雖對Alpha和Delta變異株存在一定的交叉保護，但對Beta和Omicron變異株的中和抗體效價下降高達十倍以上，交叉保護很弱甚至完全失去預防感染的效力。例如，輝瑞公司和莫德納公司均公告接種2劑mRNA疫苗對預防Omicron變異株感染無效，需要接種第3針mRNA疫苗進行加強。因此，全球監管機構、世界衛生組織和疫苗研發生產企業均在積極尋找可有效應對病毒變異的廣譜新冠疫苗。

開發通用型疫苗一直是全球科學家長期追求的目標。事實上，針對流感和艾滋病病毒的通用疫苗研發已經持續了數十年。盡管已有很多不同技術路線的通用型流感和艾滋病疫苗進入臨床研究，但目前為止仍未取得突破性的進展，實現通用型疫苗的夢想還遙遙無期。

由于開發通用型疫苗的巨大技術挑戰，開發多價疫苗成為當前應對新冠病毒變異最有效和切實可行的方向。國際藥品監管機構聯盟（ICMRA）今年1月召開會議，建議企業應當探索多價疫苗，評估是否能誘導更高水平的中和抗體，以及對于其它病毒變種的交叉中和能力，驗證其是否具有更廣泛的保護能力^[1]。Moderna公司已經迅速推出多個兩價mRNA疫苗進入臨床研究^[2]。

抗原設計

SCTV01C是基于Alpha變異株（B.1.1.7，英國株）和Beta變異株(B.1.351，南非株)構建的二價重組蛋白疫苗，具有新冠病毒刺突蛋白S天然的三聚體結構，可誘導出高滴度的中和抗體和T細胞反應。電子顯微鏡結果顯示三聚體蛋白為均一的10x20納米顆粒。

二價新冠疫苗SCTV01C對比單價疫苗的小鼠免疫原性優勢

接種1針單價（Alpha或Beta變異株抗原）或二價疫苗SCTV01C（Alpha+Beta）28天后檢測小鼠血清中中和抗體水平（抗體效價），單價Alpha疫苗和SCTV01C針對Alpha變異株的中和抗體水平相當；單價Beta疫苗和SCTV01C針對Beta變異株的中和抗體水平相當。但單價Beta疫苗針對Alpha變異株的中和抗體反應則非常弱，同樣，單價Alpha疫苗針對Beta變異株的中和抗體反應也很微弱。上述結果初步展現出了二價疫苗SCTV01C優于單價苗的免疫原性優勢 (圖 1)。

圖1 接種1針單價疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，小鼠血清中和抗體反應

 二價疫苗SCTV01C對比單價疫苗的廣譜性優勢

接種2針單價疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，檢測小鼠血清針對14種主要變異株的中和抗體效價。結果顯示，單價疫苗（Alpha或Beta）針對不同變異株的中和抗體效價變化很大，對非疫苗株的中和抗體滴度顯著下降。例如，單價Alpha變異株疫苗針對Beta、Gamma、Delta、Omicron的中和抗體效價比針對Alpha的中和抗體效價分別下降19.2，16.7，28.7和67.8倍，而單價Beta變異株疫苗針對Delta、Omicron、Lamda、C.36.3的中和抗體效價比針對Beta的中和抗體效價分別下降了11.8, 18.1, 17.6和268.4倍（表1）。

表1 接種2針單價疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，小鼠血清對14種主要變異株的中和抗體效價

二價疫苗SCTV01C針對不同變異株的中和抗體效價則顯示出顯著的廣譜性優勢。針對檢測的全部14種主要變異株，SCTV01C均顯示與2個單價疫苗相當或更高的中和抗體效價，比中和抗體效價相對較低的單價疫苗高2~21倍。充分展示了二價疫苗SCTV01C的廣譜性優勢（表1和圖2）。

圖2 接種2針單價疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，小鼠血清對14種主要變異株的中和抗體效價

二價新冠疫苗SCTV01C能誘導很強的Th1優勢細胞免疫反應

T細胞免疫反應，尤其是Th1優勢細胞免疫反應，對于新冠病毒的保護效果、以及降低感染后重癥和死亡率有十分重要的作用，而Th2偏向性免疫反應被認為是疫苗相關增強型呼吸道疾?。╒AERD）的主要原因。經典的鋁佐劑主要激活抗體免疫反應，T細胞反應整體較弱，而且更容易激活Th2偏向性細胞反應。SCTV01C采用了新型的水包油佐劑SCT-VA02B，可以誘導產生強效的Th1優勢T細胞免疫反應（接種Alpha單價疫苗、 Beta單價疫苗及SCTV01C后，動物體內IFN+SFCs/IL-4+SFCs的比率分別為2.38,1.31,3.96，圖3）。

圖3 接種單價疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，小鼠體內誘導的T細胞免疫反應

根據上市公司公告，在SCTV01C基礎上，神州細胞繼續推進新冠疫苗研發，研發了新一代新冠疫苗SCTV01E。SCTV01E是在2價疫苗SCTV01C的基礎上開發的4價疫苗，包含Alpha, Beta, Delta和Omicron四個主要變異株抗原。目前神州細胞這兩款新冠疫苗在國內外的臨床研究正在有序推進之中，SCTV01C正在國內外開展3項臨床I/II期研究。SCTV01E近日亦在阿聯酋獲批進行III期臨床試驗，成為全球首個進入臨床3期研究的奧密克戎疫苗。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202200443（可點擊“閱讀原文”）

而早先發表的文獻顯示神州細胞聯合軍事醫學科學院秦成峰教授團隊也研發過新冠疫苗SCTV01B，其論文“新冠病毒蛋白抗原與肺炎球菌多糖結合“二聯”疫苗SCTV01B的免疫原性和攻毒保護研究“于2022年3月在國際頂尖期刊Advanced Materials （IF 30.849）上發表。SCTV01B具有能同時保護新冠病毒和肺炎球菌感染的雙重保護機制，該論文被選中作為Frontipiece（類似于紙質期刊的封面文章）在線發表^[4] 。體現了神州細胞具有很強的疫苗研發能力。

參考文獻

[1]https://www.ema.europa.eu/en/news/international-regulators-recommendations-covid-19-vaccines-omicron-variant

[2]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Moderna-Announces-Clinical-Update-on-Bivalent-COVID-19-Booster-Platform/default.aspx

[3]Wang R, Sun C,Ma J, Yu C, Kong D, Chen M, Liu X, Zhao D, Gao S, Kou S, Sun L, Ge Z, Zhao J,Li K, Zhang T, Zhang Y, Luo C, Li X, Wang Y, Xie L. A Bivalent COVID-19 VaccineBased on Alpha and Beta Variants Elicits Potent and Broad Immune Responses inMice against SARS-CoV-2 Variants. Vaccines.2022; 10(5):702.

[4]Deng Y, Li J,Sun C, et al. Rational Development of a Polysaccharide‐Protein‐Conjugated NanoparticleVaccine Against SARS‐CoV‐2 Variants and Streptococcus pneumoniae. Advanced Materials,2200443.